北条司による原作コミックをTVアニメ化した『シティーハンター』の20年ぶりとなる新作。現代の新宿を舞台に、裏社会の始末屋“シティーハンター”が巨大な陰謀に挑む。
新宿。裏社会のトラブルを解決する始末屋“シティーハンター”こと冴羽リョウのもとに、何者かに襲われたというモデルの女性・進藤亜衣がボディーガードを依頼してくる。美女の依頼とあって快諾したリョウだが、護衛と称して撮影スタジオで更衣室をのぞいたりとやりたい放題。一方、海坊主と美樹は傭兵たちが新宿に集結するという情報を入手。やがて傭兵たちはなぜか亜衣を標的に行動を開始、その裏には巨大な陰謀が隠されていた。
※（「リョウ」は獣偏に「寮」のウ冠なし）